豬胚胎里植入人的干細胞，28天后因為倫理問題終止

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生物學家們首次成功在豬的胚胎中培育了人體干細胞，動物體內培育移植用人體器官的想法從科幻走進了現(xiàn)實。

這種方法需要從患者皮膚提取干細胞，然后在體積較大的動物（如豬）體內培育新的器官，最后將培育的新器官移植到患者體內。這樣培育出的器官來自于患者本人的細胞，因此大大降低了器官排異的風險。

用于培育人體器官的豬將是一種嵌合體動物，這種動物有兩套不同的基因組。人體干細胞將被植入發(fā)育早期的豬胚胎，因此這種豬的身上最終將會生長出豬和人的兩種細胞。

四周大的豬胚胎中植入了人的干細胞。圖片版權：Salk Institute

薩克生物研究學院（Salk Institute）一個由吳鈞（音）和胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）帶頭的生物學家小組首次證明，雖然豬與人類在進化史上差了9000 萬年的時間，但人體干細胞也能在豬細胞組織的形成過程中發(fā)揮作用。

另一個由東京大學的山口友幸（Tomoyuki Yamaguchi）和佐藤秀幸（Hideyuki Sato）以及斯坦福大學的中內宏光（Hiromitsu Nakauchi）帶領的小組，將在大鼠體內培育的小鼠胰腺移植到了小鼠體內，從而治愈了小鼠的糖尿病。薩克生物研究所的報告在周四的《細胞》（Cell）雜志刊出，斯坦福與東京團隊的報告則在周三的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表。

雖然在動物體內培育人體替代器官的目標尚遠，但這兩份報告共同證明了這種想法的可行性。

馬薩諸塞州坎布里奇懷海德研究所干細胞專家魯?shù)婪颉ふ材狁Y（Rudolf Jaenisch）說：“從理論上講，這一系列研究的前景十分廣闊?！?/p>

還有很多技術和倫理方面的障礙需要克服，但在這類研究不斷取得成果的同時，對于人體器官的需要也越來越高。在美國，就有 76000 人在等待器官移植。培育嵌合體可能會引發(fā)爭議，特別是帶有人體細胞的嵌合體動物，實驗動物的“人類化”的方向可能并不盡如人意。如果人體細胞進入了豬的腦組織，就可能讓豬擁有人的某些特性。但沒有人希望看到一頭會講話的豬。

另一種異常的實驗結果可能是人體細胞進入豬的生殖組織，也沒有人愿意看到公豬生產的人類精子和母豬生產的人類卵子互相結合的結果。

2005 年，堪薩斯州議員薩姆·布勞恩貝克（Sam Brownback）提出議案，對任何利用人體細胞在嵌合體動物體內培育腦組織和生殖組織并從中盈利的行為處以 100 萬美元的罰款。這項提案最終不了了之，但出于對公眾擔憂的尊重，美國國立衛(wèi)生研究所在 2015 年頒布了一項禁令，禁止利用公共基金進行將人體細胞植入動物胚胎的研究。

美國國立衛(wèi)生研究所在去年八月提議取消這項禁令，但需要提交包括向動物早期胚胎植入人體干細胞的項目申請書，并由專家委員會進行審核。該項提案在公眾意見征詢期共收到了 22000 份反饋意見。

這項禁令仍然有效，而特朗普政府是否會取消這項禁令還未可知，是否會有更多的人反對利用公共基金進行此類研究也還是未知數(shù)。

美國國立衛(wèi)生研究所副主任凱瑞·D·沃利奈茲（Carrie D. Wolinetz）說：“他們對此問題沒有任何方式的表態(tài)。”

將人體干細胞植入猴子早期胚胎在 2009 年遭到禁止，該禁令到目前為止仍然有效。由于與人類在進化上的近緣關系，猴子的腦細胞很有可能會受到人體細胞的影響。

生物學家對于嵌合體的研究興趣，源于利用培養(yǎng)皿培育醫(yī)用干細胞為數(shù)不多的成功案例。全能人體干細胞最早于 1998 年從人體胚胎中提取成功，2007 年又從正常成年人體組織細胞中提取成功。這兩個發(fā)現(xiàn)使利用細胞培育醫(yī)用細胞組織成為可能，讓培養(yǎng)皿中的細胞按一定順序接受不同的天然化合物，活體胚胎將指導細胞生長為心臟、大腦、肺等其他器官。

由維斯塔鼠和老鼠（右）的雜交體形成的嵌合體（左）。這種雜交體是通過將老鼠的多能干細胞植入維斯塔鼠胚胎中培育出來的。圖片版權：Tomoyuki Yamaguchi

但沒人能確定培育不同細胞組織或器官所需化合物的精確順序，這可能也是培養(yǎng)皿干細胞培育未能充分發(fā)揮作用的原因。一些生物學家認為，更好的方法可能是在活體胚胎而不是培養(yǎng)皿中培育干細胞，這樣干細胞就可以按自然順序接觸到每種器官合成所需的不同化合物。

伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士說到：“過去十八年來，包括我們在內的數(shù)百家實驗室都試著在培養(yǎng)皿中通過不同物質的“雞尾酒“組合來把人類多能性干細胞培養(yǎng)成不同的細胞。但“雞尾酒”的成分和細胞在胚胎里所處的環(huán)境還不是完全一樣的，所以我想：‘為什么不讓大自然來完成這個工作呢？’”

伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士和中內博士（Nakauchi）的團隊都采取了讓人類供體細胞在受體物種中生成特定器官的方法。這從技術和倫理方面都是可取的。中內博士已經讓大鼠用于生成胰腺的主宰基因失去了作用，所以當小白鼠的干細胞被注射到主宰基因失效大鼠的早期胚胎后，大鼠胚胎只能發(fā)育成完全是小白鼠細胞的胰腺，而不是通常情況下包含了大鼠和小白鼠細胞的混合物。

為供體細胞創(chuàng)造友好的環(huán)境，能夠降低它們發(fā)育出目標外組織（比如大腦或者生殖組織）的風險。同時，全部由供體細胞生成的器官能被移植到供體動物身上，而無需擔心排異反應。

實際上，大概 10% 大鼠胚胎中生成的小白鼠胰腺混有大鼠細胞，原因是大鼠為器官提供了血管。但大鼠的血管似乎在胰腺移植到小白鼠體內后就迅速被替換了。

移植了新胰腺的小白鼠健康地生活了一年。它們和供體小白鼠來自同一族群，因此它們不會排異新的器官。

這個結果證明了 1 型糖尿病能通過在其他動物體內培育由另外供體細胞培育的胰腺來治愈，這是中內博士和同事們的結論。

下一步是在豬身上復制這個實驗，因為豬可以生產出尺寸更適合人類的器官。伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士的團隊已經證明，人類干細胞能在豬胚胎里存活并形成器官，只是效率不是很高。團隊成員吳博士說：“人類細胞起的作用不大。對（胚胎的）大腦只有微量影響，或者毫無影響。這是個好消息，因為我們可以指導人類細胞發(fā)育成我們想要的器官?！?/p>

伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士和中內博士都認為，離人類器官能在豬等動物體內成功培育還有很長的路要走。嵌合體則在研究人類胚胎形成、藥物試驗和追蹤疾病過程中有著直接的用處。

要想達成培育能夠移植的人體器官的目標，研究人員們必須首先培育出不會和供移植器官產生關系的豬。在小白鼠身上，胰腺、心臟和眼睛培養(yǎng)的這個工作已經完成了。研究人員必須證明人類干細胞能夠在豬體內生成類似器官。因為血管和神經由豬提供，移植后這些需要在不引發(fā)排異反應的情況下被受體自身細胞代替。

如果出現(xiàn)了排異反應，研究人員們將被迫將豬的血管基因去除，改用人類的血管基因來替代。心臟一類的復雜器官要比胰腺這樣的器官更難培育，因為后者只有一種祖細胞。盡管所有步驟都看起來可行，但仍然需要多年時間來研究和實驗。

兩位科學家都自信嵌合體研究的倫理問題能被妥善處理。嵌合體通常是受體和供體細胞在器官中的鑲嵌。但 Cripr-Cas 基因編輯系統(tǒng)等新技術既能讓人體細胞被導入相關器官，也可以從受體大腦和生殖組織等器官里剔除人體細胞。

中內博士說：“這不是什么危險的實驗，我們并沒有在創(chuàng)造怪物?！?/p>

凱斯西儲大學（ Case Western Reserve University）的醫(yī)學倫理學家 Insoo Hyun說：“如果科學家們針對的是人體細胞目標的器官，那就沒有必要陷入道德爭論?？茖W家并不是為了取樂而制造嵌合體，而是為了緩解供移植器官的短缺。“

關于人體細胞和更低等動物結合的擔憂并非空穴來風。羅徹斯特大學（University of Rochester）醫(yī)學中心的斯蒂芬·戈德曼博士（Steven Goldman）在 2013 年發(fā)現(xiàn)，被注射了特殊人類腦細胞的小白鼠出現(xiàn)了學習能力的提升。但其他被注射了人類細胞的小白鼠，比如有人類免疫系統(tǒng)的小白鼠則還是通常的實驗動物，只是偶爾有點焦慮而已。

因為用的是私人基金，因此伊斯皮蘇亞·貝爾蒙博士將人類干細胞注入豬胚胎的實驗沒有受到國立衛(wèi)生研究所叫停嵌合體實驗的影響。他的實驗得到了西班牙和加州相關機構的批準，在機構的指導下，豬胚胎嵌合體在子宮里發(fā)育四周后被終止。

2014 年，中內博士將自己的實驗室從東京搬到了斯坦福大學，因為日本法律也禁止嵌合體研究，僅僅一年后又受到了國立衛(wèi)生研究所叫停嵌合體實驗的打擊，讓他無法再用人體細胞制造嵌合體。他的小白鼠胰腺實驗用了 8-9 年才完成，他說：“我正處在一個非常沮喪的境地?！?/p>

翻譯 熊貓譯社 孫一 Harry

題圖來自 Paulding County Area Foundation

? 2016 THE NEW YORK TIMES