細胞核內(nèi)被忽視區(qū)域 或隱藏保持年輕的“密碼”

有“鐵絲網(wǎng)”覆蓋、隱蔽在核膜下方、“垃圾”基因打包運進來……細胞核里的“垃圾區(qū)”同人類世界的垃圾區(qū)有著相似的特點：封鎖、隱蔽、垃圾打包、人跡罕至。

3月28日，《自然》子刊在線發(fā)表的一篇論文聚焦了一系列發(fā)生在“垃圾區(qū)”的“垃圾破壞”案件。研究表明，“破壞垃圾”竟能直接誘發(fā)衰老，導(dǎo)致老年癡呆、動脈粥樣硬化等疑難雜癥。

這些“垃圾”序列是誰破壞的？又是如何破壞的呢？3月29日，論文通訊作者之一、中國科學(xué)院動物研究所研究員曲靜給記者展示了一張“犯罪示意”的對比圖。左側(cè)年輕細胞的“小黃餅”都規(guī)規(guī)矩矩，而右側(cè)老年細胞的“小黃餅”進入細胞核內(nèi)的垃圾區(qū)吃“豆子”。

“‘豆子’代表穩(wěn)定異染色質(zhì)的蛋白，就像打包垃圾用的‘繩子’。”曲靜解釋，“豆子”被載脂蛋白E（APOE）吃掉之后，垃圾基因被釋放激活，本不應(yīng)表達的基因組序列異常高表達，驅(qū)動人干細胞加快衰老，誘發(fā)多種疾病。

不是簡單的“貨車司機”

載脂蛋白E是什么？什么情況下才會潛入“垃圾區(qū)”搞破壞呢？不少人可能在自己的體檢報告中見過它，它能“裝載”脂質(zhì)分子的蛋白，本職工作應(yīng)該是在細胞外或者細胞質(zhì)內(nèi)負責(zé)運輸工作的“貨車司機”。

“這是首次發(fā)現(xiàn)和證實在血液中常見的載脂蛋白E能穿越回細胞核里，而且影響基因的表達。”曲靜告訴科技日報記者，此前的研究工作大多關(guān)注它在細胞外、細胞質(zhì)（細胞核外）的工作，很少提及它在細胞核內(nèi)發(fā)揮作用。

由于載脂蛋白E的指標(biāo)異常經(jīng)常和老年癡呆、血管硬化、壽命長短等現(xiàn)象聯(lián)系在一起，人們慢慢注意到它不是簡單的“貨車司機”。

“該蛋白在人類健康調(diào)控中的重要作用很早就引發(fā)關(guān)注，一直以來被認(rèn)為是阿爾茨海默病等衰老相關(guān)退行疾病的關(guān)鍵易感基因。”曲靜說，但此前一直未找到它與衰老之間的直接聯(lián)系。

此次聯(lián)合研究團隊通過在人干細胞中過量表達載脂蛋白E發(fā)現(xiàn)其加速了衰老，而通過基因編輯的手段敲除載脂蛋白E基因又可以延緩人干細胞衰老。

“嫌疑人”鎖定了，“罪案現(xiàn)場”究竟在哪里，又是如何“作案”呢？

并非毫無用處的基因“垃圾場”

“細胞核膜的形態(tài)改變以及異染色質(zhì)的丟失一直是人類細胞衰老的重要特征之一。”論文通訊作者之一、中國科學(xué)院動物研究所研究員宋默識解釋，衰老干細胞在細胞核膜的異常，讓聯(lián)合研究團隊將“偵查”范圍鎖定在細胞核膜附近。

“我們發(fā)現(xiàn)，核膜下聚集的載脂蛋白E是促進人干細胞衰老的罪魁禍?zhǔn)住?rdquo;宋默識說，通過分析載脂蛋白E與內(nèi)層核膜蛋白的關(guān)系，團隊發(fā)現(xiàn)它們連同異染色質(zhì)上的某些蛋白在一起可以形成蛋白復(fù)合物。

復(fù)合物形成后加速了核纖層及異染色質(zhì)蛋白被溶酶體的降解，就像圖片中展示的“吃掉豆子”，隨后致密染色質(zhì)“松綁”成為松散染色質(zhì)，里面的DNA活躍起來，很多“垃圾”基因被轉(zhuǎn)錄翻譯，接著干細胞開始衰老。

核纖層附近一直被認(rèn)為是毫無用處的基因“垃圾場”，沒想到一旦被破壞卻影響廣泛，甚至導(dǎo)致細胞走向“窮途末路”。

“衰老的表型并不一定是‘減法’，比如什么功能喪失了，哪些因子失活了。”宋默識表示，這次衰老新機制的探尋做的是“加法”，一些不應(yīng)表達的基因被激活了，也造成了無法逆轉(zhuǎn)的衰老。

思路的轉(zhuǎn)變將大大加速人類對于衰老等現(xiàn)象的理解。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的劉強教授認(rèn)為，這些新發(fā)現(xiàn)為理解人類衰老、壽命調(diào)控、神經(jīng)退行性疾病的致病機制提供了重要的線索和思路。同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院教授毛志勇也認(rèn)為：該工作為重復(fù)元件過度激活誘導(dǎo)細胞及機體衰老提供了新證據(jù)，提示了新思路。

據(jù)介紹，該項研究由中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組、宋默識研究組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組合作完成，獲得科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院及北京市等項目的資助。