多舉措鼓勵兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)——滿足用藥需求 保障用藥安全

第七次全國人口普查顯示，我國0—14歲人口為25338萬人，占總?cè)丝诒壤_17.95%，比2010年上升1.35個百分點。隨著三孩政策的實施，我國兒童數(shù)量將不斷增加。

兒童處于生長發(fā)育期，免疫系統(tǒng)尚未完善，患病率、就診率、用藥率比成人高。近年來，我國重視兒童用藥供應(yīng)保障工作，采取一系列措施鼓勵兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)，緩解兒童藥品短缺問題，保障兒童用藥安全。

開通審評審批綠色通道

堅持以患兒為中心、以臨床需求為導(dǎo)向，做到高標準、嚴要求、強服務(wù)，確保上市后的藥品質(zhì)量有保障

前不久，湖南一家藥企研發(fā)的兒童用恩替卡韋顆粒獲批上市，乙肝患兒有了專用藥物。

“吃藥靠掰，用量靠猜。”過去，不少乙肝患兒家長經(jīng)常遇到這樣的痛點。乙肝患兒缺乏專用藥，只能按比例服用成人藥片。但不同年齡階段的患兒該服用多少，家長只能估算。恩替卡韋顆粒上市后，家長只需根據(jù)患兒的年齡，給孩子喂相應(yīng)劑量即可，用藥安全性也更有保障。

恩替卡韋顆?？焖佾@批上市得益于國家藥監(jiān)局開通的審評審批綠色通道。2019年8月，新修訂的藥品管理法明確規(guī)定，國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥予以優(yōu)先審評審批。國家藥監(jiān)局不斷完善兒童用藥優(yōu)先審評審批政策，開通兒童用藥審評審批綠色通道，并建立專人專項協(xié)調(diào)督導(dǎo)的任務(wù)管理制度，提高審評審批效率。

“相比成人，兒童對藥品安全要求更高。兒童用藥需要專業(yè)審評、業(yè)務(wù)管理、技術(shù)支持、檢查核查等環(huán)節(jié)密切配合。”國家藥監(jiān)局藥審中心主任孔繁圃介紹，兒童用藥審評審批綠色通道堅持以患兒為中心、以臨床需求為導(dǎo)向，做到高標準、嚴要求、強服務(wù)，確保上市后的藥品質(zhì)量有保障。此外，審評審批系統(tǒng)將兒童用藥項目設(shè)置特殊標識，并安排專人督導(dǎo)進度，確保按時限推進。

今年2月，國家藥監(jiān)局組織兒童用藥審評工作組到國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院調(diào)研，與臨床醫(yī)生、臨床藥師進行交流，了解兒童用藥研發(fā)、使用和審評中的技術(shù)問題。5月，又到山東達因海洋生物制藥股份有限公司，實地了解企業(yè)在兒童用藥研發(fā)方面遇到的困難，并進行指導(dǎo)。孔繁圃說，加大與臨床機構(gòu)、研發(fā)企業(yè)的溝通交流，建立對話交流機制和合作機制，能為其提供技術(shù)支持和跟蹤指導(dǎo)，進一步鼓勵兒童用藥研發(fā)。

“做好審評審批前服務(wù)，也能提升審評審批效率。”國家藥監(jiān)局藥審中心化藥臨床一部部長楊志敏介紹，中心官網(wǎng)開通了兒童用藥專欄，將兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)、指導(dǎo)原則等文件集中公開，方便研究機構(gòu)和企業(yè)提前準備申請材料，提高通過效率。

審評審批效率的提升加速了兒童用藥上市。國家藥監(jiān)局公布的數(shù)據(jù)顯示，2020年，共批準兒童專用藥和增加兒童應(yīng)用的藥品26個，同比增長36.8%，其中國產(chǎn)藥品17個，增幅達到46.2%。今年，兒童用藥批準品種數(shù)量繼續(xù)保持增長勢頭。目前已有28個兒童用藥獲批上市，還有45個兒童專用藥和21個增加兒童適應(yīng)癥或用法用量品種正在審評中，其中22個品種已經(jīng)納入優(yōu)先審評審批序列。

加大研發(fā)生產(chǎn)力度

兒科醫(yī)療機構(gòu)要提出需求，主動與科研機構(gòu)、企業(yè)加強合作，形成“產(chǎn)學(xué)研用”的兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)體系

今年5月，湖北省宜昌市一家制藥企業(yè)研發(fā)的咪達唑侖口服溶液獲得國家藥監(jiān)局批準上市，填補了國內(nèi)咪達唑侖口服溶液的空白，為廣大患兒帶來福音。該企業(yè)研發(fā)咪達唑侖口服溶液用時兩年，耗資近1500萬元。

咪達唑侖是一種鎮(zhèn)靜催眠藥，主要用于患者麻醉前鎮(zhèn)靜、局部麻醉輔助、胃鏡等內(nèi)窺鏡手術(shù)前的鎮(zhèn)靜，臨床應(yīng)用廣泛。此前，我國醫(yī)療機構(gòu)使用的都是注射用咪達唑侖。在術(shù)前使用，不少患兒因恐懼打針而拒絕，甚至哭鬧，影響手術(shù)進度。咪達唑侖口服溶液加入了矯味劑，味道不錯，患兒愿意服用，起到了與注射咪達唑侖同樣的效果。

“兒童用藥依然面臨品種少、專用劑型和規(guī)格少、供應(yīng)量不足等問題。”北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲說，兒童不是縮小版的成人，由于身體尚未發(fā)育成熟，肝腎對藥物的代謝能力和藥品不良反應(yīng)的耐受能力很低。長期過度服用或不當服用成人藥物會對兒童身體造成不可逆影響。此外，成人藥品大多帶苦味，一些患兒不愿意服用，家長需想辦法誘導(dǎo)，提高了服藥難度。所以，研發(fā)各類兒童專用藥和劑型很有必要。

在國家的大力支持下，國家醫(yī)學(xué)中心北京兒童醫(yī)院牽頭承擔了“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項課題——“兒童用藥品種及關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)”。聯(lián)合全國59家科研院所、高校及企業(yè)的研發(fā)力量，以臨床需求為導(dǎo)向，以臨床評價為依據(jù)，強強聯(lián)合研發(fā)兒童藥。目前，獲得生產(chǎn)批件/受理號27項，臨床批件/備案號/受理號33項。“這些品種的研發(fā)填補了我國兒童用藥市場的空白，有效緩解了臨床兒童用藥短缺的問題。”王曉玲說。

“兒科醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)該成為兒童用藥研發(fā)的排頭兵。”國家兒童醫(yī)學(xué)中心主任、北京兒童醫(yī)院院長倪鑫說，兒科醫(yī)療機構(gòu)是兒童用藥使用最多的地方，最了解患兒的用藥需求，掌握大量臨床用藥信息。兒科醫(yī)療機構(gòu)要提出需求，主動與科研院所、企業(yè)加強合作，形成“產(chǎn)學(xué)研用”的兒童用藥研發(fā)生產(chǎn)體系。

達因藥業(yè)是專門從事兒童用藥研發(fā)與生產(chǎn)的企業(yè)，近年來研發(fā)立項多達數(shù)十種。早在2011年，公司成立了兒童用藥研發(fā)中心，與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、山東大學(xué)藥學(xué)院開展深度產(chǎn)學(xué)研合作。達因藥業(yè)董事長楊杰說：“兒童用藥的研發(fā)要符合臨床需求，根據(jù)兒童的病理、心理特點來設(shè)計和改進產(chǎn)品屬性。”

“兒童用藥供應(yīng)短缺的一個重要原因是企業(yè)研發(fā)投入與收益不匹配。”楊杰說，兒童用藥研發(fā)耗時長，臨床研究風險高，處方工藝相對復(fù)雜，對原料輔料選擇及質(zhì)量控制要求高，從而導(dǎo)致生產(chǎn)成本高。如果按照藥物活性成分定價，藥企的成本可能無法覆蓋，因而沒有生產(chǎn)積極性。她建議，有關(guān)部門應(yīng)制定兒童用藥準入及定價鼓勵政策，讓企業(yè)有一定的利潤空間，從而激勵企業(yè)投入更多人力、財力進行兒童用藥研發(fā)和生產(chǎn)。

確保用藥安全有效

藥企要根據(jù)不同年齡段的孩子來設(shè)計劑型、包裝和給藥器具，并確定原料、輔料的最佳比例，保證藥物療效

“目前，醫(yī)院能開的藥物主要是成人兒童共用藥。”王曉玲介紹，北京兒童醫(yī)院藥品目錄中，兒童專用藥占比僅為5%，成人兒童共用藥占比約59%，經(jīng)驗性用藥（說明書中沒有兒童用藥信息，醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗用于患兒的藥品）比例約為36%。醫(yī)院在每個藥房安排一名藥師專門負責分藥，免去了家長自行分藥的麻煩，一定程度上提高了患兒用藥安全性。

“藥師提前分好了藥，給孩子喂藥更省心了！”在北京兒童醫(yī)院病房藥房，一名患兒家長剛剛?cè)〉搅艘话?。藥包里的藥片大都?jīng)過了切割，有的是原藥片的1/2，有的只有1/4。

走進藥房后臺，記者看到一名藥師正在一手用鑷子夾著藥片，一手用剪子小心地剪。很快，一枚紅色藥片就分成了4份。旁邊桌子的格子里盛著各種顏色的已經(jīng)分割好的藥片。這些藥品將通過分藥機器，自動包裝好，發(fā)放給患兒家屬。

但是，由醫(yī)院進行分藥，不一定能均勻分割其中的藥物活性成分，可能會出現(xiàn)藥效下降、劑量不準確等問題。此外，藥品在分割的過程中，暴露在空氣中，增加了污染的風險。如何解決這個問題？

“劑量準確，患兒服用才方便、安全。”楊杰認為，要從源頭上解決分藥存在的問題，還得靠多生產(chǎn)兒童專用劑型。藥企要根據(jù)不同年齡段的孩子來設(shè)計劑型、包裝和給藥器具，保證藥物療效和安全。

巰嘌呤是治療白血病的常用藥，臨床使用都是成人片劑，國內(nèi)每片規(guī)格為50毫克，直徑約1厘米。對于成年患者來說，直徑1厘米的藥片一仰脖就能吞下，但對于年幼的患兒來說，藥片過大，很難吞咽。此外，巰嘌呤是根據(jù)每公斤體重來計算服用劑量。新生兒、早產(chǎn)兒的單次劑量只有藥片的1/25，甚至1/50，考驗著家長的“掰藥”水平。

白血病是全國兒童惡性腫瘤排名第一的疾病，也是北京兒童醫(yī)院接診較多的疾病之一。為了解決白血病患兒用藥難題，北京兒童醫(yī)院研發(fā)出巰嘌呤微片技術(shù)，將巰嘌呤做成直徑約為3毫米的微片，大小如米粒。倪鑫介紹，巰嘌呤微片技術(shù)能幫助患兒精準用藥，免去了分藥的麻煩，也讓患兒更容易吞咽，提高了用藥依從性。

王曉玲建議，為了確保兒童用藥分劑量藥品的準確性、穩(wěn)定性，企業(yè)生產(chǎn)兒童用藥應(yīng)當按技術(shù)指導(dǎo)原則做好劑量標準化、規(guī)范化、同質(zhì)化。（申少鐵）