科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類返老還童重磅方法：重新編碼干細(xì)胞

斯坦福大學(xué)研究生殖科學(xué)的研究教授維托里奧·塞巴斯蒂亞諾的部分工作就是照顧幾百萬個(gè)干細(xì)胞。這些干細(xì)胞存放在斯坦福大學(xué)的洛利·羅凱干細(xì)胞研究大樓深處，塞巴斯蒂亞諾負(fù)責(zé)維持它們的溫度和濕度。在他周圍還有眾多研究人員，每個(gè)人都有自己的目標(biāo)。

塞巴斯蒂亞諾的研究項(xiàng)目則充滿野心：他希望逆轉(zhuǎn)人類的衰老。干細(xì)胞是一類充滿潛力的細(xì)胞。它們能對(duì)自己進(jìn)行重編碼，分化成具有各種功能的細(xì)胞，并在早期發(fā)育中扮演著至關(guān)重要的角色。這種功能性重編程過程通常伴隨著某種年齡重置，從0開始。

塞巴斯蒂亞諾認(rèn)為，如果能夠?qū)⑦@些不同類型的重編程過程分離出來，他就能建立一種全新的抗衰老療法。近日，塞巴斯蒂亞諾接受了Nautilus網(wǎng)站的采訪，闡述了自己的研究愿景。

你在衰老研究上的工作會(huì)帶來哪些影響？

我正在研究是否能將細(xì)胞的功能性重編程過程從細(xì)胞衰老重編程過程中分離出來。通常情況下，這兩個(gè)過程是同時(shí)發(fā)生的。我的假設(shè)是，我們可以在不改變細(xì)胞功能的前提下誘導(dǎo)細(xì)胞“返老還童”。如果能夠做到這點(diǎn)，那我們就可以開始思考拖住衰老的方法了。

功能性重編程和衰老重編程之間有什么不同？

一個(gè)皮膚細(xì)胞的功能就是表達(dá)特定的蛋白質(zhì)，比如角蛋白，起到保護(hù)皮膚的作用。一個(gè)肝細(xì)胞的功能就是進(jìn)行代謝。這些都是細(xì)胞的特異性功能。重編程這些功能意味著你得到的不是一個(gè)肝細(xì)胞，而是另一個(gè)具有完全不同功能的細(xì)胞。另一方面，衰老只能用來評(píng)價(jià)細(xì)胞的有用程度，而這主要是一個(gè)表觀遺傳過程。

一個(gè)新的角質(zhì)形成細(xì)胞比老的角質(zhì)形成細(xì)胞年輕，但它還是一個(gè)角質(zhì)形成細(xì)胞。令人驚奇的是，如果你把一個(gè)完全用于某種功能的衰老細(xì)胞的細(xì)胞核移植到一個(gè)未成熟的卵細(xì)胞（稱為卵母細(xì)胞）中，你就能得到一個(gè)多能胚胎細(xì)胞，意味著它能變成身體的其他任何細(xì)胞類型。與此同時(shí)，你還能將這個(gè)細(xì)胞恢復(fù)到盡可能小的年齡。這實(shí)在太令我震撼了。

如何在實(shí)驗(yàn)室中制造一個(gè)多能細(xì)胞？

以往的研究中，從非多能細(xì)胞誘導(dǎo)多能細(xì)胞的方法就是我剛剛所描述的，即所謂的“體細(xì)胞核移植”方法。將一個(gè)非多能細(xì)胞，比如一個(gè)肝細(xì)胞或成纖維細(xì)胞或其他任何細(xì)胞，將它的細(xì)胞核分離出來，然后移植到一個(gè)事先取出細(xì)胞核的卵母細(xì)胞中。這就產(chǎn)生一個(gè)重組胚胎，它的細(xì)胞質(zhì)是原先卵細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，它的細(xì)胞核是你分離出來的細(xì)胞核。

這個(gè)卵細(xì)胞具有不可思議的能力，能將細(xì)胞核重編程為類似胚胎的狀態(tài)。由于胚胎細(xì)胞天生具有多能編程的能力，因此如果將這個(gè)胚胎放入培養(yǎng)皿中，你就能建立多能干細(xì)胞系。

日本研究者山中伸彌在2012年獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他展示了另一項(xiàng)技術(shù)，即誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。該技術(shù)是這樣的，如果你能對(duì)一個(gè)非多能細(xì)胞內(nèi)的4種轉(zhuǎn)錄因子基因進(jìn)行幾個(gè)星期的誘導(dǎo)，就能獲得一個(gè)獲得類似胚胎干細(xì)胞的多能干細(xì)胞。這些轉(zhuǎn)錄因子以某種方式清除了細(xì)胞的表觀遺傳記憶，使它們變得年輕。

將多能誘導(dǎo)應(yīng)用于治療中還需要多長(zhǎng)時(shí)間？

研究者在2006年首次描述了小鼠中的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，人類中的描述是在2007年，距離現(xiàn)在已經(jīng)有10到11年了。首批利用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)即將進(jìn)入第I期和第II期。有很大的希望和前景，但目前來說進(jìn)展還有點(diǎn)慢。之所以如此，是因?yàn)樵谠O(shè)計(jì)臨床應(yīng)用時(shí)，必須考慮多種復(fù)雜的因素。

你必須知道如何高效地制備細(xì)胞，并且保證這些細(xì)胞的安全性。未來還將有更多基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的臨床實(shí)驗(yàn)。例如，我現(xiàn)在就在與一個(gè)基于誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的平臺(tái)合作，尋找治療表皮溶解水皰癥的方法。我們希望在未來幾年里使研究進(jìn)入臨床前試驗(yàn)階段，如果能通過這一階段，我們就會(huì)開始嘗試進(jìn)行第I期臨床試驗(yàn)。目前一切都進(jìn)展得相當(dāng)順利。

為什么細(xì)胞成熟后會(huì)失去多能性？

如果一個(gè)生物體無法非常有效地控制多能性，那它就會(huì)變成一種生存威脅。多能性只被認(rèn)為是發(fā)育階段中一個(gè)短暫的特征。如果你失去了控制多能性的能力，細(xì)胞就會(huì)開始產(chǎn)生異常的組織和器官，以及類似腫瘤的細(xì)胞團(tuán)。話雖如此，如果你是將細(xì)胞從體內(nèi)環(huán)境中提取出來，把它們拿來培養(yǎng)，則多能性可以成為這些細(xì)胞的基本特征之一。多能性可以在體外維持，但這是一個(gè)體外的人工產(chǎn)物。

生殖細(xì)胞會(huì)免于衰老嗎？

會(huì)也不會(huì)。它們肯定會(huì)衰老，但不會(huì)達(dá)到其他細(xì)胞類型的程度。在男性中，從青春期到老年一直都會(huì)產(chǎn)生精子。一個(gè)90歲的老人仍然會(huì)有精子和精原干細(xì)胞。它們確實(shí)會(huì)衰老，因?yàn)楹茱@然，老年人的精子與年輕人的精子不一樣，但它們不會(huì)像其他細(xì)胞那樣衰老得很厲害。這真是很不可思議，我們還不了解這一過程。

女性的生殖細(xì)胞也會(huì)衰老，而由于卵巢內(nèi)沒有生殖干細(xì)胞的存在，因此基本認(rèn)為這些細(xì)胞缺乏保持年輕的分子機(jī)制。不過，如果你把卵子和精子放在一起，就會(huì)出現(xiàn)一種消除衰老的機(jī)制。這種機(jī)制是胚胎特有的，而我們對(duì)此還不是很了解。

你為什么對(duì)從功能性重編程中分離出衰老重編程感興趣？

體細(xì)胞核移植實(shí)驗(yàn)和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都清楚地顯示，功能性重編程和衰老重編程都是可以達(dá)到的。然而，這些技術(shù)的效率都很低，而且無法作為全身性的抗衰老方法，因?yàn)橹鼐幊讨僚咛ルA段可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生細(xì)胞的出現(xiàn)。

相反地，如果我們能夠?qū)⑦@兩種重編程分離，并只對(duì)年齡重編程而不觸及細(xì)胞功能，那么在原理上，我們就能對(duì)體內(nèi)每一個(gè)細(xì)胞進(jìn)行重編程，使它們變得年輕。這可能是我們處理老齡化問題的一種模式轉(zhuǎn)變。

你會(huì)用哪些技術(shù)來實(shí)現(xiàn)這種分離？

我的實(shí)驗(yàn)室正在使用一種十分類似誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞分化的技術(shù)。唯一的差別是我們進(jìn)行重編程的時(shí)間很短，而且是以一種非?？煽氐姆绞?。通過這一過程，我們發(fā)現(xiàn)可以在很大程度上消除或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老，同時(shí)不改變細(xì)胞的功能。我們還發(fā)現(xiàn)，與誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞分化不同，我們的“返老還童”過程非常高效，并且能作用于大量細(xì)胞，這讓我們期待有一天或許能將這種方法應(yīng)用于人體的所有細(xì)胞上。

是什么啟發(fā)了你研究這一問題？

我們受到了生殖能恢復(fù)青春這一概念的啟發(fā)。每一次生殖時(shí)，新形成的都是全新、年輕的個(gè)體。對(duì)每一個(gè)物種來說都是如此。如果新個(gè)體不這樣的話，我們就會(huì)在幾個(gè)繁殖周期內(nèi)就變得太過衰老，以至于無法再進(jìn)行繁殖。我們還不了解這一過程是如何發(fā)生的。

可能是生殖細(xì)胞內(nèi)某些特殊的機(jī)制減緩了它們的衰老過程，或者胚胎中存在某種重編程的機(jī)制，抑或是二者相結(jié)合。可以肯定的是，生殖是一個(gè)自然的衰老和功能性重編程過程。如果我們能了解生殖過程中細(xì)胞是如何被“重啟”的，那或許就可以將這一機(jī)制分離出來，作為對(duì)抗衰老和衰老相關(guān)疾病的治療方法。

逆轉(zhuǎn)衰老引起的倫理問題會(huì)困擾你嗎？

早在20世紀(jì)80和90年代，核移植技術(shù)的發(fā)展使克隆動(dòng)物成為可能，由此帶來了許多恐懼。人們?cè)谙耄?ldquo;噢，我們要克隆人了。我們要造出具有超級(jí)智能，長(zhǎng)得又高，又滿頭金發(fā)的軍隊(duì)了。”這顯然是一個(gè)合理的恐懼。另一方面，從核移植實(shí)驗(yàn)獲得的知識(shí)導(dǎo)致了后來誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，而后者在今天展現(xiàn)出巨大的前景。

人們不再擔(dān)心我們會(huì)克隆人，而且所有人都對(duì)使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞作為再生藥物感到興奮。在衰老問題上也有著類似的情況。沒錯(cuò)，我們的野心很大，新技術(shù)的應(yīng)用潛力也是巨大的，但這并不意味著我們會(huì)以某種含糊不清的方式達(dá)到永生。畢竟，無論如何，我們都將面臨死亡。我們將更好地理解衰老，并開發(fā)出更好的藥物，使人們能有多幾年更快樂和更健康的生活。